„Dziedzictwo” zapomnianej choroby, wyzwanie dla lekarzy i pacjentów
Ewa Matyja
Neurologia i Neurochirurgia Polska 2012; 46, 4: 357-371
Etiopatogeneza zespołu post-polio
W rozważaniach dotyczących etiopatogenezy zespołu post-polio brane są pod uwagę liczne czynniki i mechanizmy patofizjologiczne [7, 21, 89-91] (tab. 4.; MN – neurony ruchowe).
| Czynniki etiopatogenetyczne PPS |
| 1. Dysfunkcja nadmiernie rozbudowanych jednostek ruchowych, która może nakładać się na postępujący z wiekiem proces starzenia się włókien mięśniowych |
| 2. Reaktywacja wirusa polio, przetrwałego w formie utajonej lub przewlekła i/lub nawracająca infekcja wirusem polio |
| 3. Mechanizm autoimmunologiczny |
| 4. Śmierć pozostałych MN w przebiegu normalnego procesu starzenia się organizmu, skojarzona z ubytkiem neuronów w wyniku przebytej infekcji polio |
| 5. Przedwczesny proces starzenia pozostałych MN oraz przedwczesne starzenie komórek, uprzednio trwale uszkodzonych przez wirus polio, wskutek wzrostu zapotrzebowania metabolicznego związanego ze zwiększeniem rozmiaru jednostek ruchowych |
| 6. Predyspozycja do degeneracji MN, wynikająca z uszkodzenia przez wirus polio komórek astroglejowych lub naczyń krwionośnych |
| 7. Wrażliwość MN, uszkodzonych przez polio, na inne czynniki szkodliwe np. wtórne urazy |
| 8. Predyspozycja genetyczna MN, zarówno w odniesieniu do podatności na infekcję poliomyelitis, jak i w odniesieniu do przedwczesnego procesu neurodegeneracji |
Dysfunkcja nadmiernie rozbudowanych jednostek ruchowych uważana jest za najbardziej prawdopodobną przyczynę objawów klinicznych PPS. Trwające przez wiele lat ponadprzeciętne obciążenie układu nerwowo–mięśniowego wywołuje narastającą dysfunkcję strukturalną i czynnościową nadmiernie rozbudowanych jednostek ruchowych [5, 89]. Wirus polio uszkadza z reguły ok. 95% MN w pniu mózgu i w rdzeniu kręgowym, przy czym ok. 50% MN ginie w sposób nieodwracalny. Zachowane MN wytwarzają nowe rozgałęzienia aksonalne, unerwiające odnerwione włókna mięśniowe, przy czym pojedynczy neuron może zaopatrzyć 5–10 (maksymalnie 20) dodatkowych włókien [92]. Przewlekły proces odnerwienia i reinerwacji prowadzi do znacznego zwiększenia powierzchni jednostek ruchowych, czasem ponad 10-krotnego w stosunku do normy wiekowej [48, 93]. Podczas codziennej aktywności ruchowej osób po polio te znacznie przerośnięte, olbrzymie jednostki ruchowe wykonują intensywną pracę. Zachodzi nieustanny proces modelowania jednostki ruchowej; niektóre odnerwione włókna mięśniowe ulegają ponownej reinerwacji przez odgałęzienia sąsiadujących jednostek ruchowych, podczas gdy część włókien mięśniowych pozostaje trwale odnerwiona, co wywołuje stopniowy wzrost osłabienia [93,94]. Po wielu latach dochodzi do zachwiania równowagi pomiędzy procesem odnerwienia i reinerwacji oraz do wyczerpania metabolicznego i stopniowej degeneracji końcowych rozgałęzień aksonalnych [95]. Hipoteza ta opiera się głównie na podstawach teoretycznych, potwierdzonych badaniami prowadzonymi na modelach zwierzęcych.
Defekt połączenia nerwowo-mięśniowego związany jest ze zmianami czynnościowymi i/lub strukturalnymi w obrębie połączeń nerwowo-mięśniowych u osób po polio. Zakończenia nerwowe powiększonych MN stają się niewydolne w zakresie uwalniania neuroprzekaźników, co może prowadzić do defektu postsynaptycznej transmisji nerwowo-mięśniowej. Badania biopsyjne mięśni udokumentowały histologiczne cechy reinerwacji, jednak w badaniach ultrastrukturalnych nie obserwowano trwałych nieprawidłowości w obrębie połączeń nerwowo-mięśniowych, poza zmniejszeniem średnicy zakończeń aksonalnych i zmniejszoną ilością pęcherzyków z acetylocholiną [96]. Barwienia immunohistochemiczne wykazały fragmentację strefy płytki końcowej z rozproszeniem cholinoesterazy, co może skutkować zmniejszonym uwalnianiem acetylocholiny. Najbardziej prawdopodobne wydaje się, że PPS reprezentuje dysfunkcję całej jednostki ruchowej, a nie izolowaną nieprawidłowość transmisji nerwowo-mięśniowej.
Reaktywacja wirusa i przetrwałe zakażenie wirusem polio w rozwoju PPS nie zostały jednoznacznie potwierdzone. Wirus polio należy do grupy enterowirusów neurotropowych. Zidentyfikowano 3 typy wirusa polio, które wywoływały oddzielne epidemie. Początkowo sądzono, że wirus polio może przetrwać w organizmie tylko przez krótki czas po ostrym zakażeniu. U pewnej liczby pacjentów z PPS wykazano jednak zwiększone miano przeciwciał IgM swoistych dla wirusa polio (anty-PV) w surowicy oraz obecność RNA wirusa w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz w limfocytach krwi obwodowej, co może sugerować przetrwanie zmutowanego wirusa lub jego uszkodzonych cząsteczek [89, 97-99]. Większość doniesień nie potwierdziła jednak nawrotu zakażenia [100]. Okazało się, że inne enterowirusy, takie jak Coxsackie, mogą wywołać w ostrej fazie choroby objawy kliniczne podobne do polio, natomiast w późniejszym wieku objawy przypominające PPS [101]. U osób z objawami PPS wyizolowano RNA wirusa Coxsackie, co może sugerować związek z odpowiedzią immunologiczną na obecność RNA enterowirusów [102].
Mechanizm autoimmunizacyjny brany jest pod uwagę w patogenezie zespołu post-polio z powodu obecności przewlekłych zmian zapalnych w rdzeniu kręgowym i mięśniach szkieletowych, stwierdzanych w badaniach autopsyjnych [97, 103-105]. Przewlekły proces zapalny w PPS może być wyrazem opóźnionej odpowiedzi immunologicznej na pierwotne zakażenie lub przetrwałe cząsteczki wirusa, późnym powikłaniem autoimmunologicznym lub odpowiedzią immunologiczną na toczący się proces neurodegeneracyjny. W płynie mózgowo-rdzeniowym wyizolowano przeciwciała IgG skierowane przeciwko wirusom polio oraz stwierdzano zwiększone stężenie cytokin o właściwościach prozapalnych, np. interferonu γ i czynnika martwicy nowotworu [90, 106,107]. Nie udokumentowano istotnych różnic w stężeniu cytokin u pacjentów z PPS i u osób po polio bez nowych objawów klinicznych. Podobnie nie wykazano różnic pomiędzy spadkiem funkcji mięśni u osób po polio a zwiększeniem stężeń cytokin [90].
W rdzeniu kręgowym u osób z PPS wykazano obecność przewlekłych nacieków zapalnych okołonaczyniowych i śródmiąższowych, złożonych głównie z limfocytów B [103], oraz degenerację neuronów z towarzyszącym odczynem astroglejowym [105]. Na mechanizm immunologiczny wskazują również niewielkie zmiany zapalne stwierdzane w badaniach biopsyjnych mięśni, w postaci nacieków zapalnych z komórek CD8+ i CD4+ oraz makrofagów.
Proces przedwczesnego starzenia jest rozważany w patogenezie PPS. Stopniowo narastający spadek siły mięśni u pacjentów po polio, odczuwalny po 50.–60. roku życia, może być związany z postępującym starzeniem się tkanki nerwowej. Przed 60.–70. rokiem życia nie obserwuje się nasilonych ubytków MN w rogach przednich rdzenia kręgowego, jednak procesy związane ze starzeniem mogą nasilać objawy PPS, jak również same mogą ulegać zaostrzeniu przez późne efekty polio. Osoby po polio, które już poprzednio utraciły część MN, wcześniej będą odczuwać dolegliwości związane z dysfunkcją uszkodzonych jednostek ruchowych zarówno wskutek przeciążenia, jak i przedwczesnego starzenia. U pacjentów po polio zachowane MN w rdzeniu kręgowym są zwykle mniejsze niż normalnie [11], co może sprzyjać zaburzeniom w syntezie białek naprawy DNA i RNA [95]. Ostatnie badania Trojan i wsp. [108] wykazały, że u osób starszych występuje większe prawdopodobieństwo rozwoju PPS.
Predyspozycja do zmian zwyrodnieniowych MNs wskutek uszkodzeń komórek glejowych i naczyń. Zmiany naczyniowe i glejowe są w większości wtórne do nasilonej reakcji zapalnej, dlatego mało prawdopodobne wydaje się, aby zmiany te odgrywały znaczącą rolę w patogenezie zespołu PPS.
Predyspozycje genetyczne nie zostały potwierdzone u pacjentów z PPS. Nie wykazano homozygotycznej delecji egzonu 7 genu SMN [109], co wyklucza hipotezę, że PPS może reprezentować wariant dorosły rdzeniowego zaniku mięśni (spinal muscular atrophy – SMA).